Sağlıklı yaşlanma ve uzun yaşam bilimi olarak tanımlanan Longevity alanında, mevcut ilaçların yaşlanmayla ilişkili hastalıklar üzerindeki olası etkileri giderek daha fazla araştırılıyor. Sertleşme bozukluğu tedavisinde kullanılan tadalafil de kalp damar sağlığı ve ölüm oranlarına ilişkin dikkat çekici bulgularıyla bu tartışmanın konusu oldu. ABD'de 29 bin 168 erkeğin sağlık kayıtlarının incelendiği araştırmada, tadalafil kullananlarda ciddi kardiyovasküler olayların düzeltilmiş tehlike oranı yüzde 19, tüm nedenlere bağlı ölüm tehlikesi ise yüzde 44 daha düşük bulundu.

Clinical Cardiology dergisinde Şubat 2024'te yayımlanan araştırmanın sonuçları, tadalafilin insan ömrünü uzattığını veya biyolojik yaşlanmayı yavaşlattığını kanıtlamıyor. Ancak damar sağlığıyla yaşam süresi arasındaki ilişki dikkate alındığında, bu ilaç grubunun kardiyovasküler sonuçlar üzerindeki olası etkilerinin daha kapsamlı araştırılmasına gerekçe oluşturuyor. Çalışmayı Longevity perspektifinden değerlendiren Prof. Dr. Kaan Yılancıoğlu, temel hedefin yalnızca uzun yaşamak değil, hastalıklardan uzak geçirilen yaşam süresini artırmak olduğuna dikkat çekti.

29 BİN ERKEKLİK ARAŞTIRMADA NE BULUNDU?

Robert A. Kloner ve çalışma arkadaşlarının yürüttüğü araştırmada, ABD'deki geniş kapsamlı bir ticari sağlık sigortası veri tabanından yararlanıldı.

2006-2020 dönemine ait kayıtların incelendiği çalışmada, sertleşme bozukluğu tanısı bulunan toplam 29 bin 168 erkek değerlendirildi.

Katılımcıların 8 bin 156'sında tadalafil reçete kaydı bulunurken, 21 bin 12 kişilik karşılaştırma grubunda tadalafil veya aynı ilaç sınıfındaki diğer fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) inhibitörlerinin kullanımı kaydedilmemişti.

Ortalama takip süresi tadalafil grubunda 37 ay, karşılaştırma grubunda ise 29 ay olarak bildirildi.

Araştırmacılar; yaş, hipertansiyon, diyabet, kolesterol yüksekliği, koroner arter hastalığı ve koruyucu ilaç kullanımı gibi değişkenleri istatistiksel analizde dikkate aldı.

Sonuçlar, tadalafil grubunda ciddi kardiyovasküler olayların düzeltilmiş tehlike oranının yüzde 19 daha düşük olduğunu gösterdi.

Tüm nedenlere bağlı ölüm için hesaplanan tehlike oranı 0,56 oldu. Bu değer, tadalafil kullananlarda göreli ölüm tehlikesinin yüzde 44 daha düşük bulunduğu anlamına geliyor.

Kardiyovasküler nedenlere bağlı ölüm tehlikesinde ise yüzde 55'lik göreli düşüklük saptandı.

Ancak bu oranlar mutlak risk azalmasını göstermiyor. Ayrıca gözlenen ilişkinin doğrudan ilaçtan kaynaklandığı da kanıtlanmış değil.

PROF. DR. KAAN YILANCIOĞLU: “LONGEVITY AÇISINDAN ÖNEMLİ BİR SORU”

Araştırmanın Longevity alanındaki önemini değerlendiren Prof. Dr. Kaan Yılancıoğlu, sağlıklı uzun yaşam yaklaşımında kalp ve damar sağlığının merkezi bir yere sahip olduğunu vurguladı.

Yılancıoğlu, araştırma sonuçlarına ilişkin şu değerlendirmede bulundu:

“Longevity yaklaşımında temel hedefimiz yalnızca insan ömrünü uzatmak değil, kalp ve damar sağlığını koruyarak hastalıklardan uzak geçirilen yaşam süresini artırmaktır. Tadalafil kullanan erkeklerde kardiyovasküler olayların ve tüm nedenlere bağlı ölümlerin daha düşük bulunması, bu açıdan bilimsel olarak dikkate değer bir sonuçtur.

Özellikle damar sağlığı, yaşlanma biyolojisinin önemli bileşenlerinden biridir. Tadalafilin etkili olduğu nitrik oksit–cGMP sinyal yolunun damar fonksiyonlarıyla ilişkisi, bu bulguların biyolojik açıdan araştırılmaya değer olduğunu düşündürüyor.

Ancak burada önemli bir bilimsel ayrım var. Gözlemsel bir araştırmada ölüm oranının daha düşük bulunması, ilacın yaşam süresini uzattığının kanıtı değildir. Tadalafilin sağlıklı yaşam süresine katkı sağlayıp sağlamadığını söyleyebilmek için randomize kontrollü klinik çalışmalara ihtiyaç var.

Longevity tıbbının geleceğinde mevcut ilaçların farklı yaşlanma mekanizmaları üzerindeki olası etkilerinin araştırılması önemli bir yer tutuyor. Tadalafil de bu çerçevede incelenebilecek moleküllerden biri olabilir. Fakat bugünkü verilerle ilacı bir uzun yaşam tedavisi olarak önermek bilimsel açıdan erken olacaktır.”

DAMAR SAĞLIĞI LONGEVITY İÇİN NEDEN ÖNEMLİ?

Longevity araştırmalarında yalnızca kaç yıl yaşandığı değil, bu yılların ne kadarının sağlıklı geçirildiği de önem taşıyor.

Bu yaklaşımda iki kavram birbirinden ayrılıyor: Yaşam süresi ve sağlıklı yaşam süresi.

Yaşam süresi, insanın toplam yaşadığı zamanı ifade ederken sağlıklı yaşam süresi, hastalıkların ve işlev kayıplarının yaşamı belirgin biçimde sınırlamadığı dönemi tanımlıyor.

Kalp damar hastalıkları, ileri yaşlarda ölümün yanı sıra günlük yaşamı etkileyen işlev kayıplarının da başlıca nedenleri arasında bulunuyor.

Bu nedenle damarların işlevini korumak, kardiyovasküler risk faktörlerini kontrol altında tutmak ve ciddi kalp damar olaylarını önlemek, sağlıklı yaşlanmanın temel hedefleri arasında yer alıyor.

Tadalafil araştırmasının Longevity açısından ilgi çekici olmasının nedeni de burada yatıyor.

Çalışmada doğrudan biyolojik yaş, hücresel yaşlanma hızı veya sağlıklı geçirilen yaşam yılı ölçülmedi. Buna karşılık, uzun dönem sağlık sonuçları açısından önem taşıyan kalp damar olayları ve ölüm oranları değerlendirildi.

Bulguların Longevity ile ilişkisi, bu klinik sonuçlardan hareketle kuruluyor. Tadalafilin yaşlanmayı geciktirdiği sonucuna ise ulaşılamıyor.

TADALAFİLİN DAMARLAR ÜZERİNDEKİ ETKİSİ NASIL AÇIKLANIYOR?

Tadalafil, fosfodiesteraz tip 5 enziminin aktivitesini baskılayan ilaçlar arasında bulunuyor.

Bu ilaçlar, damar düz kaslarının gevşemesinde rol alan siklik guanozin monofosfat (cGMP) adlı hücre içi sinyal molekülünün yıkımını azaltıyor.

Nitrik oksit ise bu sinyal sisteminin çalışmasında önemli görev üstleniyor.

Nitrik oksit ve cGMP üzerinden işleyen mekanizma, damarların gevşemesinde ve kan akımının düzenlenmesinde rol oynuyor.

Tadalafilin sertleşme bozukluğu tedavisindeki etkisi bu fizyolojik sistemle ilişkili.

Aynı mekanizmanın dolaşım sisteminin farklı bölgelerinde de işlev görmesi, tadalafil ve benzeri ilaçların kalp damar sağlığı üzerindeki potansiyel etkilerinin araştırılmasına yol açtı.

Özellikle damar iç yüzeyini oluşturan endotel tabakasının işlevi, kardiyovasküler sağlık açısından önem taşıyor.

Endotel fonksiyonlarındaki bozulma, damar sertliği ve kardiyovasküler hastalıklarla ilişkili süreçlerden biri olarak kabul ediliyor.

Ancak bir ilacın damar gevşemesini etkilemesi, uzun dönemde kalp krizini önlediği veya yaşam süresini uzattığı anlamına gelmiyor.

Bu mekanizmaların klinik sonuçlara ne ölçüde yansıdığının kontrollü insan çalışmalarında gösterilmesi gerekiyor.

1,2 MİLYON KİŞİLİK ANALİZDE DE BENZER İLİŞKİLER BULUNDU

Tadalafil araştırması, PDE5 inhibitörlerinin kardiyovasküler etkilerini inceleyen tek bilimsel çalışma değil.

European Heart Journal – Cardiovascular Pharmacotherapy dergisinde 2024 yılında yayımlanan sistematik derleme ve meta-analizde, toplam 1 milyon 257 bin 759 kişiyi kapsayan 16 araştırma değerlendirildi.

Analizde PDE5 inhibitörü kullanımı, ciddi kardiyovasküler olaylarda yüzde 22 daha düşük göreli riskle ilişkili bulundu.

Tüm nedenlere bağlı ölümler için gerçekleştirilen birleşik analizde ise yüzde 30 daha düşük göreli risk saptandı.

Bu araştırma yalnızca tadalafil kullanımını değil, aynı ilaç sınıfındaki farklı tedavileri de kapsıyordu.

Dolayısıyla sonuçlar tadalafil için tek başına geçerli kabul edilemez.

Ayrıca meta-analizde değerlendirilen uzun dönem kardiyovasküler sonuçlara ilişkin veriler gözlemsel çalışmalardan elde edildi.

Farklı araştırmalarda benzer ilişkilerin görülmesi bilimsel açıdan önemli olsa da ilaçların doğrudan yaşam süresini uzattığını kanıtlamıyor.

TADALAFİL BİR UZUN YAŞAM İLACINA DÖNÜŞEBİLİR Mİ?

Longevity alanında araştırılan yaklaşımlardan biri, mevcut ilaçların başlangıçtaki kullanım amaçlarından farklı sağlık sonuçları üzerindeki etkilerinin değerlendirilmesi.

Bu yaklaşım, ilaçların yeni kullanım alanlarının araştırılması olarak tanımlanıyor.

Tadalafilin damar fonksiyonlarıyla ilişkili biyolojik mekanizması ve gözlemsel araştırmalarda ortaya çıkan kardiyovasküler bulgular, bu bakımdan yeni araştırma soruları oluşturuyor.

Ancak bir ilacın Longevity tedavisi olarak değerlendirilmesi için yalnızca biyolojik mekanizmasının anlaşılması veya gözlemsel çalışmalarda olumlu sonuçlar bulunması yeterli değil.

İlacın belirli hasta gruplarında hangi klinik sonuçları değiştirdiğinin, bu etkinin ne kadar sürdüğünün ve olası zararlarla nasıl dengelendiğinin gösterilmesi gerekiyor.

Tadalafilin biyolojik yaşlanma hızını azalttığını, sağlıklı yaşam süresini uzattığını veya yaşlanmayla ilişkili bütün hastalıkları önlediğini gösteren yeterli klinik kanıt bulunmuyor.

Ayrıca 2024 tarihli araştırmada elde edilen sonuçlar, bilinen diyabeti veya koroner arter hastalığı bulunan alt gruplarda istatistiksel anlamlılık düzeyine ulaşmadı.

Bu da gözlenen ilişkinin her hasta grubunda aynı biçimde geçerli olduğunun varsayılamayacağını gösteriyor.

ARAŞTIRMA SONUÇLARI NASIL YORUMLANMALI?

Tadalafil çalışması randomize kontrollü bir klinik deney değil, geçmiş sağlık kayıtlarına dayanan gözlemsel bir araştırmaydı.

İlacı kullananlarla kullanmayanlar arasında fiziksel aktivite, yaşam tarzı, genel sağlık durumu, sağlık hizmetlerine erişim veya kayıtlara tam olarak yansımayan başka özellikler bakımından farklılıklar bulunabilir.

Bu farklılıkların bir bölümü istatistiksel yöntemlerle dikkate alınsa da neden-sonuç ilişkisini kesin biçimde belirlemek mümkün değil.

Araştırmanın Sanofi tarafından sağlanan destekle gerçekleştirildiği de bilimsel makalede açıklandı. Araştırmacılar, şirketin veri toplama ve analiz sürecine ya da makalenin hazırlanmasına katılmadığını bildirdi.

Bütün bu unsurlar, çalışmanın sonuçlarının yorumlanmasında önem taşıyor.

Longevity açısından temel soru yalnızca tadalafil kullananların daha düşük ölüm oranlarına sahip olup olmadığı değil, bu farklılığın gerçekten ilaç kullanımından kaynaklanıp kaynaklanmadığı ve sağlıklı yaşam süresine yansıyıp yansımadığıdır.

Bu sorular yanıtlanmadan tadalafilin yaşlanma karşıtı bir tedavi olarak tanımlanması mümkün değil.

LONGEVITY İÇİN TADALAFİL KULLANILIR MI?

Bugünkü bilimsel veriler, tadalafilin sırf daha uzun veya daha sağlıklı yaşamak amacıyla kullanılmasını desteklemiyor.

İlacın bilinen kullanım alanları ve güvenlik sınırları bulunuyor.

Özellikle nitrogliserin ve izosorbid gibi nitrat içeren ilaçlarla birlikte kullanılması, kan basıncında tehlikeli düşüşlere yol açabiliyor.

Riociguat gibi belirli damar genişletici ilaçlarla birlikte kullanımı da kontrendike.

Bu nedenle Longevity amacıyla tadalafil kullanımına başlanması, dozunun artırılması veya mevcut tedavinin değiştirilmesi bilimsel olarak önerilemez.

Araştırmanın ortaya koyduğu asıl gelişme, uzun yıllardır kullanılan bir ilacın damar sağlığı ve uzun dönem klinik sonuçlarla olası ilişkisinin daha ayrıntılı incelenmesini gerektiren bulguların bulunmasıdır.

Prof. Dr. Kaan Yılancıoğlu'nun da vurguladığı gibi, sağlıklı uzun yaşam hedefinde yeni araştırma alanları açmak ile bir tedavinin etkinliğini kanıtlamak birbirinden farklıdır.

Tadalafil, Longevity açısından araştırılmaya değer bir molekül olabilir. Ancak bugün için insan ömrünü uzattığı kanıtlanmış bir ilaç değildir.

TIBBİ UYARI

Tadalafil, yaşam süresini uzatmak veya yaşlanmayı yavaşlatmak amacıyla hekim önerisi dışında kullanılmamalıdır. Nitrat içeren kalp ilaçlarıyla birlikte alınması ciddi tansiyon düşüklüğüne neden olabilir. Tadalafil kullandıktan sonra göğüs ağrısı gelişen kişiler acil sağlık yardımı istemeli ve kullandıkları ilacı sağlık ekibine bildirmelidir. Mevcut tedavilerde değişiklik yapılmadan önce hekim değerlendirmesi gereklidir.

KAYNAKLAR

1. Clinical Cardiology — Kloner RA ve arkadaşları, The Association of Tadalafil Exposure With Lower Rates of Major Adverse Cardiovascular Events and Mortality in a General Population of Men With Erectile Dysfunction — 2024.

2. European Heart Journal – Cardiovascular Pharmacotherapy — Soulaidopoulos S ve arkadaşları, Long-term Effects of Phosphodiesterase-5 Inhibitors on Cardiovascular Outcomes and Death: A Systematic Review and Meta-analysis — 2024.

3. ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi, DailyMed — CIALIS (Tadalafil) Tablets, Prescribing Information.